Генетични вариации влияят на ефекта и страничните реакции при GLP-1 лекарства

Генетични различия могат да обяснят защо някои пациенти отслабват повече или изпитват повече странични ефекти при лечение с GLP-1 медикаменти, показва ново проучване, за което съобщава Reuters.

Изследването, проведено от компанията за ДНК анализи „23andMe“ и публикувано в списание „Нейчър“, обхваща близо 28 000 души, които съобщават, че приемат лекарства за отслабване от този клас.

Резултатите показват, че мутация в гена GLP1R – който кодира протеина, към който са насочени тези лекарства – е свързана с по-добър ефект от терапията. Хората с една копия от варианта са свалили средно с 0,76 кг повече за около осем месеца, а тези с две копия – с около 1,5 кг повече.

В същото време мутации в GLP1R и в друг ген – GIPR, свързан с инсулиновата секреция и енергийния метаболизъм – са асоциирани с по-висок риск от гадене и повръщане.

Връзката с гена GIPR е наблюдавана конкретно при пациенти, приемащи тирзепатид – лекарство на Eli Lilly. При носителите на този вариант рискът от повръщане е с 83% по-висок.

Изследователите отбелязват, че генетичният ефект върху загубата на тегло е сравнително умерен, но резултатите подкрепят идеята за персонализирана медицина.

„Тези данни предоставят директни генетични доказателства, че вариациите в гените, към които са насочени лекарствата, допринасят за различията в индивидуалния отговор“, посочват авторите.

Според друго проучване сърдечно-съдовите ползи от GLP-1 медикаментите може да са свързани повече с дозата, отколкото с реалната загуба на тегло.

Проучването обхваща над 47 000 пациенти със сърдечно-съдови заболявания, лекувани със семаглутид – активното вещество в Ozempic и Wegovy на Novo Nordisk – в продължение на до две години.

Очаквано, по-високите дози водят до по-голяма загуба на тегло. Но две години след прекратяване на лечението пациентите, приемали по-високи дози, показват по-нисък риск от смърт, инфаркт, инсулт, сърдечна недостатъчност и други сърдечни усложнения – независимо от това колко килограма са свалили.

Анализът показва, че протеините, към които се насочват тези лекарства, са особено разпространени не само в панкреаса, но и в сърцето.

„Досега фокусът беше върху панкреаса, но възможно ли е лекарството да действа директно върху сърцето?“, коментира ръководителят на изследването Венки Саундарараджан.

Той подчертава, че това е хипотеза, но наличните данни са достатъчни, за да се започнат по-задълбочени изследвания.

В трето изследване учени установяват, че една-единствена мутация в ДНК може да доведе до пълна промяна в половото развитие при мишки.

Работейки с ембриони с XX хромозоми (женски), учените въвеждат мутация в участък от ДНК, наречен Enh13, който контролира активността на гена Sox9 – ключов за развитието на тестисите.

При нормални условия този ген трябва да бъде изключен, за да се развият яйчници. След въвеждането на мутацията обаче този контрол се нарушава, Sox9 се активира и се развиват тестиси – което води до пълно мъжко развитие.

Особено важно е, че мутацията не е в самия ген, а в т.нар. некодираща ДНК – частта от генома, която не създава протеини, но регулира тяхната активност.

„Фактът, че промяна в една-единствена буква от ДНК е достатъчна за толкова сериозен ефект, показва колко важна е некодиращата ДНК за развитието и заболяванията“, обяснява Ницан Гонен от университета „Бар-Илан“.

Откритието може да има значение за разбирането на т.нар. нарушения в половото развитие при хората – състояния, които засягат приблизително едно на 4000 раждания и често остават без ясна генетична диагноза.

„Нашите резултати показват, че не е достатъчно да се изследват само гените – важни мутации може да се крият и в регулаторните участъци на ДНК“, допълва съавторът Елишева Абербок.